西地那非疗效不好,还有他达拉非和阿伐那非,换成谁更好?听分析-啪啪动作

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近年来,在世界各国人口老龄化形势愈演愈烈的背景下,世界卫生组织提出各国要全力打造“健康老龄化”的人类社会。而“健康老龄化”的宗旨,要求社会各界要重视中老年男性健康问题,特别是要对各类和慢性病、衰老相关的疾病,进行及时的干预和治疗。而勃起功能障碍(ED)作为中老年男性最常见的健康问题之一,近年来受人口老龄化、慢性病和亚健康状态的影响,其患病群体数量愈发高涨,因此及时的干预、治疗就显得非常重要。临床上,勃起功能障碍(以下简称ED)的主要治疗方式为药物治疗,PDE5抑制剂是首选的一类药物,而西地那非就是目前临床上,最常见的PDE5抑制剂之一。

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西地那非是第一种PDE5抑制剂,作为代表药物之一,目前面对哪些困难?

作为世界上第一种PDE5抑制剂,西地那非从上市、流通再到临床运用,已经超过20年余。大量的多中心、双盲、平行、随机安慰剂对照试验研究证实,西地那非治疗ED存在确切的安全性和疗效性。药理研究发现,西地那非作为PDE5抑制剂,其药物的结构骨架、以及骨架周边的侧链和基团,能够和PDE5的活性中心呈互补性结合,因此西地那非和PDE5存在较强的亲和力,PDE5本质是人体内的一种酶,通过对这种酶精准、有效的抑制,即可增加cGMP的浓度,从而有效扩张海绵体动脉血管,改善勃起机制。

虽然西地那非作为第一种PDE5抑制剂,其药物分子结构、药理性质和作用机理,存在较大的临床价值。但随着西地那非在临床上,不断地广泛运用,其治疗疾病的安全性和疗效性也受到了一定的挑战,特别是疗效性。流行病学研究发现,ED的高危患病人群为中老年男性,而随着人口老龄化形势不断加剧,中老年男性比例越来越多。

而在这一部分中老年男性群体中,有相当比例的中老年男性患有慢性基础疾病,诸如高血压和糖尿病等,这些基础疾病会导致机体内的血管发生结构改变、血液动力学异常等病理变化。而这些病理和ED的病理机制,存在因果关系,因此这些病理变化会加重ED的病情程度。同时也给中老年男性ED治疗增加了困难,导致疾病的疗效下降。最新国内外的Meta荟萃分析数据显示,西地那非只对大约60%-70%左右的ED患者有效,而有30%-40%的患者,口服西地那非存在无疗效或者疗效不佳的情况。

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口服西地那非疗效不佳的人,有哪些药物可作为首选的替代药物?具体有3种

临床上,对于口服西地那非疗效不佳的患者而言,尚有2类可供选择替代的药物治疗方案。其一是选择除西地那非以外的PDE5抑制剂治疗,诸如伐地那非、他达拉非和阿伐那非等;其二是联合使用激素类药物、外周血管扩张剂、中枢调节剂、中成药等,但鉴于这几类药物治疗ED,缺乏足够的样本量来证明疗效性和安全性,因此作为西地那非的替代药物治疗,在临床上受到较多的限制。所以在临床上,对于大多数口服西地那非疗效不佳的患者而言,在保守治疗的前提上,其首选的药物替代治疗方案为更换西地那非以外的其他PDE5抑制剂。

国内外有大量的文献报道和试验研究显示,对于口服西地那非无效或疗效不佳的患者,在采取适当的替换或者联合其他一类PDE5抑制剂治疗方案时,可有效改善治疗效果。为什么呢?因为除了西地那非之外,另外3种PDE5抑制剂伐地那非、他达拉非和阿伐那非,虽然药理性质和西地那非一样,但是药物的分子结构和西地那非存在较大的区别。药理研究显示,伐地那非、他达拉非和阿伐那非,这三种药物的化学官能团、基本骨架,都和西地那非存在明显的区别。也正因为如此,药物的几何异构、以及药物和人体内生物分子的键合形式各有特点,这也决定了药物口服后,在人体内的代谢学和动力学存在各自的不同点,因此药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄也有不同。

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那么伐地那非、他达拉非和阿伐那非3种可供替换的药物中,选择哪种替换更好呢?

客观来说,虽然伐地那非、他达拉非和阿伐那非,都属于西地那非无效或者疗效不佳时,可供替换的药物。但由于三者各自兼具的药代动力学特点不同,因此这也决定了不同的替换药物,其所产生的疗效参数有差异。先说伐地那非。伐地那非作为拜耳公司在西地那非上市之后,快速跟踪研制的一种药物,其最大的特点在于药物骨架上连接的基团模拟了西地那非的药效团。但这种特性也导致了伐地那非口服生物利用度只有15%左右,生物利用度和药物的吸收程度关联密切,研究显示伐地那非的AUC(药时曲线下面积)74.5ng·h/ml,所以伐地那非虽然起效快,但药物的作用强度和生物利用度低。

再说他达拉非。研究显示,他达拉非的AUC高达8066 ng·h/ml左右,远胜于西地那非1685 ng·h/ml左右的AUC,这也说明他达拉非总的药物吸收程度要高于西地那非。这种药物特性主要依赖于他达拉非在人体内的代谢比较缓慢,半衰期时间更久(长达36小时),因此他达拉非是一种药物分子剂量更小、药效更为温和的一种药物。而正是基于这种药理性质,他达拉非的血浆峰值浓度逊色于西地那非。研究显示,西地那非的血浆峰值浓度为370ng/ml左右,而西地那非的血浆峰值浓度为560ng/ml左右,血浆峰值浓度反映了一定药物在人体内,能够达到的药物作用强度水平,因此他达拉非的最大作用强度不及西地那非。

最后说说阿伐那非。药代动力学研究显示,阿伐那非对比西地那非,是一种更强效的PDE5抑制剂,鉴于其对PDE5的亲和力更强,对其他PDE亚型得干扰也更小,因此其对受体的半抑制浓度IC50也更低(IC50 = 1 nmol·L-1),这说明阿伐那非治疗ED,引起的不良反应也相应会更少。除此之外,阿伐那非的血药浓度达峰时间是30分钟左右,血浆峰值浓度是1000ng/ml以上(按100mg剂量计算),而西地那非的血药浓度达峰时间是60分钟左右,血浆峰值浓度是570ng/ml左右(按100mg剂量计算),这说明相同剂量下,阿伐那非得药物起效时间和药物作用强度,都胜于西地那非。

总结

综上,因为伐地那非的生物利用度低、反映药物吸收程度的AUC较弱,而他达拉非虽然总的吸收程度具有优势,但由于反映药物作用强度的血浆峰值浓度却小于西地那非,因此伐地那非和他达拉非作为西地那非的替代药物,虽然有一定的优势和亮点,但也有些许弊端,而这种情况会削弱替换后的治疗疗效。而阿伐那非作为最新一代的强效PDE5抑制剂,因为其生物利用度尚可,且药物血浆峰值浓度和峰值时间有较大优势,因此弥补当西地那非血浆峰值浓度方面的不足,提升药物的作用强度。但值得注意的是,由于不同患者,其病情程度、个体差异和对药物的吸收程度不同,为了保障病情较大获益且把关安全性,在更换药物之前,还需要在医生指导下进行,避免更换药物过程,出现疗效不佳或其他不良事件风险。

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